Después de que Ezio le perdonara la vida a Rodrigo Borgia en el Vaticano y hablara con Minerva, escapa de Roma con su tío Mario y llegan hasta Monteriggioni. Al llegar, Ezio cuenta lo sucedido en la cripta y como perdonó la vida de Rodrigo, lo que hace enfadar a Nicolás Maquiavelo por la decisión que tomó Ezio, y parte de inmediato hacia Roma. Ya en la villa Auditore, Ezio decide tomar un descanso en la compañía de Caterina Sforza, quien ha viajado hasta ese lugar para poder establecer una alianza entre el ejército de Forli y los mercenarios de Mario.
A la mañana siguiente, Ezio se despierta con todo el ejército del Vaticano asediando Monteriggioni, dirigido por Cesar Borgia, hijo de Rodrigo Borgia quien sigue siendo el papa. Ezio acude a defender a la ciudad desde las murallas usando los cañones para atacar al ejército del papa, sin embargo momentos después, un grupo de soldados enemigos logra llegar hasta las murallas. Ezio se enfrenta a ellos y logra derrotarlos pero segundos después las puertas de la ciudad son destruidas y caen, entre todo el humo Mario aparece gravemente dañado y cayendo al suelo seguido de Cesar Borgia, quien le habla a Ezio.
Ezio corre desesperado por los tejados para salvar a su tío, pero no lo consigue y Cesar asesina a Mario enfrente de él con la ayuda de un cañón de mano que construyó Leonardo Da Vinci, además de robar el fruto del Edén y secuestrar a Caterina. Ezio logra ver como Cesar mata a su tío pero este es alcanzado por las balas de los enemigos y cae desde el tejado de una casa, para luego ser rescatado por los mercenarios de Mario.
Afortunadamente las heridas de Ezio no son graves en ese momento, por lo que con la ayuda de sus hombres logra matar a los enemigos que quedaron en la villa. Ezio escapa de la villa junto a su madre y hermana por un pasadizo secreto que está ubicado en el santuario de los asesinos. Después de lograr salir de la ciudad, Ezio encarga a su hermana que cuide de su madre y acto seguido se dirige hacia Roma cabalgando. Sin embargo, en el camino Ezio se desmaya debido a la pérdida de sangre que sufre, pero para su suerte es rescatado por un hombre misterioso y llevado a la casa de una mujer en Roma. La mujer luego de atender sus heridas le informa que aquel hombre dejó un nuevo traje de Asesino para él, y que además Nicolas Maquiavelo lo está esperando en el mausoleo de Augusto.
Momentos después Ezio logra reunirse con Maquiavelo y este le explica la situación por la que está pasando Roma. La ciudad está siendo dominada por la influencia de los Borgia, la gran mayoría de la población viven en un estado de pobreza, los soldados maltratan a los ciudadanos y los Asesinos están fallando en la lucha contra la corrupción, por lo que Ezio se decide a rescatar al Gremio y luchar contra las fuerzas de Cesar.
Ezio decide ir a un burdel para encontrar aliados en su lucha contra el Cesar, pero descubre que la dueña ha sido secuestrada por mercaderes de esclavos, con lo que se decide a ir en su rescate. Ezio logra pagar lo que pedían los mercaderes para soltar a la dueña, sin embargo deciden matarla enfrente del Asesino. De regreso al burdel, Ezio se encuentra con su madre y hermana quienes no fueron a Florencia como él les había indicado, y al dar la noticia de la muerte de la dueña su hermana Claudia decide que ella se encargará del burdel.
Con el tiempo Ezio va paralizando la influencia de los Borgia en Roma, saboteando los recursos de Cesar y asesinando a personas claves y cercanas a él, para de ese modo recuperar la antigua gloria de Roma. También con el tiempo Ezio reconstruye la hermandad, reclutando ciudadanos valientes, y haciéndose de poderosos aliados, entre los cuales logra rescatar a Caterina, su hermana Claudia entra formalmente a la orden de los Asesinos y vuelve a ponerse en contacto con Leonardo, quien le suple de distintos artefactos para su causa. Además de esto, Ezio es puesto al frente de la orden de los Asesinos en Italia y es nombrado Mentor.
Luego de varios años de lucha contra los Borgia Cesar va perdiendo su poder, por lo que decide enfrentar a su padre y desesperadamente le pide el fruto del Edén, Rodrigo se niega a dárselo e intenta envenenar a su hijo al darse cuenta de que la ambición de Cesar no puede ser controlada. Sin embargo, Cesar logra descubrir lo que planeaba su padre y decide matarlo, Ezio al enterarse de la ubicación del fruto, va tras él y logra recuperarlo luego de una persecución y una batalla contra los guardias, en el interior de la Basílica de San Pedro. Ezio usa el poder del fruto para lograr mermar las fuerzas restante de Cesar, por lo que luego de esto Cesar es arrestado por el ejército del Papa Julio II y es llevado a una prisión en Viana, España. Sin embargo, Ezio no se siente conforme con el simple arresto del Cesar, con lo que usa el fruto del Eden para localizarlo, ya que el Cesar ha escapado de la cárcel y ha logrado situar a una pequeña ciudad en Navarra.
Ezio logra llegar hasta Cesar y después de un arduo combate lo vence arrojándolo desde lo alto de una muralla. De regreso a Roma y con el fruto en sus manos, Ezio decide dejarlo resguardado en una cripta que había encontrado debajo del Coliseo Romano, para luego ser descubierto por Desmod y su equipo.
Amplio y entretenido un buen artículo sobre un gran título que con cada nueva entrega consigue ganar nuevos adeptos para protagonizar sus historias.